诺奖得主说：从远古时代开始基因就一直处于变动之中
编者按：
据说，21世纪是生命科学的世纪。那生活在21世纪的你真的了解生命科学吗？作为2018年诺贝尔生理学或医学奖得主，本庶佑给普通人写了一本生命科学入门书，今天我们就来看看，关于“基因变动”他都说了什么？
（图片来源：维基百科）
个体之间存在基因差异，这一点已被人们广泛接受。但在同一个个体的细胞中，基因也会发生变异，这还是让人们感到惊讶的相对较新的见解。从进化的角度来看，从远古时代开始基因就一直处于变动之中。
在漫长的进化过程中，基因会逐渐改头换面，这是理所当然的。但是在个体的一生中，作为生命设计图的基因也会改变其结构，这让生物学家很难接受。近年来，这类现象一个接一个地被人们所了解，基因的动态变化远远超出了人们的想象。
早在20 世纪40 年代，芭芭拉·麦克林托克就研究了野生玉米种子的颜色发生剧烈变化的现象，并提出了大胆假设，认为其原因可能是决定颜色的基因在染色体中频繁地来回移动。要说20世纪40年代，那可是一个连DNA双螺旋结构都还没有明确，关于基因本质的知识极其不足的时代。
当然，麦克林托克也没有像今天这样明确的基因概念。尽管如此，她通过对玉米种子颜色的观察，认为如果没有体细胞层面的基因变化，这种剧烈的变化是不可能发生的。然而，这样的假设并没有立即被人们接受。甚至可以说，在1983 年她获得诺贝尔生理学或医学奖之前，她的假说几乎被人们忽略了。
麦克林托克女士在纽约市郊外的冷泉港实验室耐心培育玉米，经过反复观察，不断积累证据。但是，仅凭这样的观察很难证明基因是处于变动之中的。通过基因克隆，名为转座子（后文详述）的DNA 序列被发现，这一证明才得以完成。转座子与噬菌体DNA 类似，是寄生在宿主DNA 中的序列，它可以表达一种能够自行切断DNA 并将其插入其他位置的酶。
提取基因并明确证明动物基因能够在个体层面发生变化的，是卡内基研究所的D.布朗、I.戴维，以及耶鲁大学的J.高尔。他们于1968 年首次发现，在南非爪蟾的卵中，rRNA的基因数量可以增加几千倍到一万倍（基因扩增）。
为什么要在爪蟾的卵中增加rRNA 基因数量呢？这可能与卵子受精初期必须非常频繁地翻译遗传信息有关。在这个时期，受精卵会不断分裂，每个细胞中的核糖体数量会随着分裂而急剧减少。于是，为了保证在核糖体急剧减少的情况下，遗传信息的翻译也能不受影响地顺利进行，受精卵必须提前储备大量核糖体（或者作为其原材料的rRNA）。因此，仅靠基因组中原有的基因是不够的，有必要进行基因扩增。
接着在1978 年，利根川进（现任教于麻省理工学院）发现抗体的基因也会发生改变。这是一个令人吃惊的现象，抗体的基因在卵子和精子的基因组中被分成两个DNA片段，这两个片段在淋巴细胞的分化过程中连接成一个，才会形成完整的V 基因（即编码抗体可变区的基因，参见第26 节）。
同样在1978 年，我发现在产生具有不同生理活性的抗体时，淋巴细胞会将抗体基因的一部分切掉。
就这样，人们了解到基因会发生数量增加、位置改变、切去不必要部分等各种动态变化。
处于动态变化中的DNA
最初，人们预测这种现象可能仅限于抗体基因或rRNA基因。但是随后逐渐发现，除此之外的其他基因也在活跃地发生改变。最近发现，当癌基因周围发生DNA 重组时，癌基因会被异常表达，这是癌症的诱因。这是一个重要的现象，它意味着基因的结构变化支配着基因的表达调控。
另外人们还发现，基因中3个碱基组成的序列（密码子）的重复会导致亨廷顿病、脆性X 综合征等遗传病，在CAG、CGG、GAA 等单纯重复序列的基因座中，序列重复的数量会增加或减少。由于重复序列位于被转录的基因中，所以当重复数量超过一定极限时，该基因产物的功能就会受损，从而引发疾病。在大多数情况下，这类遗传病是随着细胞基因中序列重复次数逐渐增加，逐渐合成异常蛋白质或者蛋白质表达状态异常，从而最终发病。也就是说，很明显疾病是由于个体中基因不受控制的异常变化发生的，其根源在于DNA 中固有的序列重复结构。这一系列疾病被称为三联密码子重复扩增突变，通过遗传测序可以对其进行明确的诊断，并获得关于疾病预后的准确信息。
于是，基因不变的神话破灭了。在今天，如何控制基因的动态变化，以及这些变化对于构成我们身体的细胞功能是否有意义，这些问题引起了很多人的关注。
基因发生着活跃的动态变化，在微生物等低等生物中，这种变化的频率更高。1958 年，人们发现了质粒的存在。在细菌中，质粒作为独立于基因组的DNA 而存在，以寄生在细菌中的形式自我增殖。在细菌分裂时，质粒也会遗传给其子孙。此外，通常只有质粒这一种DNA，会从一种细菌转移到另一种细菌。
关于质粒的最有名的研究成果，是由日本的渡边力（庆应义塾大学名誉教授）详细研究的抗性转移因子（R 因子）。根据这项研究，质粒中存在R因子这一现象，可以简洁明快地解释某个细菌的耐药性是如何不断地向同伴传播的。
另外，将含有不同R因子的细菌放在一起，会产生对多种抗生素具有耐药性的细菌。对这一现象进行分析，可以发现R 因子会以非常高的频率从一种质粒转移到另一种质粒，由此可以推导出“转座子”的概念。
转座子
转座子的两端都有特殊的碱基序列，具有这种碱基序列的基因会以很高的频率从一个位置跳转到另一个位置。这是因为转座子DNA 能够编码一种可以剪接基因“磁带”的酶。
最近，除了在果蝇等无脊髓动物中，我们在人类中也发现了转座子。事实上，转座子广泛分布于生物界。转座子的结构与一种带有逆转录酶、能够引发癌症的逆转录病毒非常相似。逆转录病毒也会潜入动物基因组的各个部位，并来回移动。如果它偶然潜入癌基因附近，就会引起其异常表达，从而引发癌症。从进化的角度来看，转座子和逆转录病毒可能来自共同的祖先。
决定酵母菌性别的基因具有与转座子非常相似的性质。酵母有a和α两种“性别”（接合型），分别由两种基因决定。然而研究发现，酵母发生性别转换的频率很高。这种性别转换，也是由基因的变化引起的。
逆转录病毒出入染色体 DNA 的机制：在染色体中目标序列的两侧和逆转录病毒末端序列的两端进行切断，两者再被连接在一起。修复单链部分，完成DNA 插入。
基因变异现象的一个典型示例是一种名叫布氏锥虫的病原体，它可以引发在非洲常见的非洲锥虫病（睡眠病）。锥虫感染动物后，动物会产生针对这一病原体表面抗原的抗体。因此，锥虫表面抗原会被免疫防御系统捕获，其数量急剧下降。但是，由于锥虫表面抗原的基因会频繁地发生改变，因此又会产生无法被抗体捕获、重新增殖的病原体。
之后，宿主产生新的抗体并重建防御网络，但是锥虫的基因会再次改变并突破防御网。这种你来我往反复进行的保卫战的结果，是病原体会最终打倒宿主。这种重建表面抗原基因的机制，对病原体来说是极其有效的武器，但对动物来说是非常可怕的机制。
今天，除锥虫以外，细菌鞭毛或纤毛的基因变异现象也已广为人知。例如，沙门氏菌的鞭毛或淋球菌（淋病的病原体）的纤毛，也拥有改变基因以逃避宿主细胞免疫反应的巧妙机制。
像这样，各种各样的生命在各自的环境中巧妙地活用基因变化，应该说这正是生命的多样性吧。
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